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Salvador Peiró Moreno
En la medicina actual se están produciendo dos fenómenos de forma simultánea. De un lado, ha ido ganando fuerza la idea de que los tratamientos y otros aspectos del manejo de los pacientes deben basarse en resultados de investigación y, en especial, en los ensayos clínicos. De otro, va creciendo la sospecha de que muchos de estos resultados de investigación no son más que falsos hallazgos. La manifestación más palpable de este fenómeno sería la elevada tasa de no reproducibilidad por investigaciones subsiguientes de buena parte de los estudios publicados.
Que un hallazgo de investigación sea “verdadero” (y no un falso positivo) depende de tres factores relacionados con probabilidades (la probabilidad previa a la realización del estudio de que tal resultado fuera verdadero, el poder estadístico del estudio, y el nivel de significación estadística elegido) y de un factor sistemático (la presencia de sesgos). Un estudio sesgado sería aquel en el que, con independencia de la intencionalidad, uno o más factores del diseño, del muestreo, de la obtención de los datos, del análisis, de la presentación de los resultados o de la propia publicación del estudio, tienden a producir conclusiones erróneas sobre la cuestión investigada. En este texto se revisan los sesgos vinculados a la financiación de la investigación clínica por instituciones o empresas cuyos intereses pueden verse afectados por los resultados de estos estudios.
El sesgo de financiación en la investigación clínica ha sido demostrado en numerosos trabajos que, básicamente, reportan que los ensayos patrocinados por la industria farmacéutica tienen, en conjunto, una probabilidad 3-5 veces superior a los no patrocinados de presentar resultados favorables a quien financió el estudio.
Este fenómeno se produce en las presentaciones a congresos médicos, en las evaluaciones económicas, es independiente de la calidad del ensayo, aparece en todas las revistas, incluso las de gran prestigio, y se da en los tratamientos médicos, quirúrgicos y con otros dispositivos, y en cualquier área o especialidad clínica.
Los mecanismos que contribuyen a la presencia de este sesgo parecen ser: 1) la desatención al principio de equipoise, uno de los principios centrales de la ética de la experimentación en humanos; 2) la presencia de cláusulas de control en los contratos de investigación impuestas por la industria y aceptadas por las instituciones sanitarias o académicas y las empresas privadas de investigación; 3) el uso de alternativas de comparación inadecuadas, o en dosis incorrectas; 4) la selección de pacientes y los criterios de inclusión/exclusión empleados; 5) las manipulaciones de los datos ex-post, incluyendo cambios en las medidas de resultados, y los análisis excesivamente creativos;
6) la omisión de los resultados negativos y la exageración de los positivos, o la confusión en el reporte de los resultados; y 7) el sesgo de publicación, que favorece la difusión de los ensayos favorables y limita o impide la de los resultados no deseados.
Adicionalmente, los estudios patrocinados están desproporcionadamente enfocados hacia las tecnologías e intervenciones que tienen valor comercial frente a las de menor valor comercial, hacia el “cómo” intervenir frente al “cuándo” o el “si se debería intervenir o no”, y a los beneficios de las intervenciones antes que hacia sus riesgos, de modo que sólo se dispone de “evidencia” cuando alguien ha querido –y financiadoque algo sea “evidente”. En la última década se han desarrollado numerosas iniciativas para limitar el impacto del sesgo de financiación: registro obligatorio de los ensayos, cambios en los “requisitos de uniformidad” para evitar los trabajos “cautivos”, guías de relaciones con la industria, normas gubernamentales, controles de buena práctica en los ensayos, la publicación de todos los ensayos y alguna otra.
En todo caso, a la hora de decidir si se usarán los resultados de una investigación para tratar a pacientes debería tenerse en cuenta que la confianza en los resultados de un ensayo ha de ser mayor: 1) cuanto más grande sea el tamaño muestral, 2) más grande sea el tamaño del efecto, 3) menor sea el número de asociaciones valoradas, 4) mayor sea la rigidez del estudio (en su diseño, definiciones operativas, medidas de resultado y análisis), 4) menores sean los intereses financieros implicados, 5) más parecidos sean el comparador utilizado y los pacientes del estudio a los tratamientos y pacientes reales.
Nowadays, two simultaneous phenomena are taking place in the field of Medicine. On one side, the idea of basing the treatments and other issues involving the patient management on clinical research findings, especially clinical trials, has become stronger. On the other side, a suspicion is growing that a lot of these research findings are nothing but false. The most noticeable manifestation of this phenomenon would be the high rate of non-reproducibility through subsequent researches of most of the published studies.
A research finding that is “true” (and not a false positive) is dependent on three factors involving probabilities (the probability previous to the carrying out of the study that such result was true, the statistical power of the study, and the chosen level of statistical significance) and on a systematical factor (presence of biases).
A biased study would be that in which, independently from the intentionality, one or more factors regarding the design, the sampling and data collection, the analysis, the presentation of results or the study’s publication itself, tend to bring about erroneous conclusions regarding the research subject. In this article, the biases related to the financing of the clinical research through institutions or enterprises whose interests can be affected by the results of these studies are reviewed.
The financial bias in clinical research has been shown in many studies that, basically, report that the trials sponsored by the pharmaceutical industry have, as a whole, a 3-5 times higher probability of presenting favourable results to their sponsors, than those without sponsorization.
This phenomenon is produced in cases such as presentations within medical congresses, economical assessments, it is independent from the quality of the trial, it appears in every journal, even the most prestigious ones, it has place within the medical, surgical and other devices treatments, and every clinical field or specialty.
The mechanisms that contribute to the presence of this bias seem to be: 1) the disregard to the principle of equipoise, one of the core principles of ethics regarding human experimentation; 2) the presence of control clauses within the research contracts, inflicted by the industry and accepted by healthcare or scholar institutions and private research enterprises; 3) the use of non-adequate comparative alternatives, or incorrectly dosed ones; 4) the patient selection and the inclusion/exclusion criteria; 5) the manipulations of the expost data, including changes in the results measures, and the excessively creative analysis; 6) the omission of the negative results and the exaggeration of those positive, or the confusion regarding the report of the results; and 7) the publication bias, that fosters the diffusion of favourable trials and limits or hinders that of non-desired results.
Besides, the sponsored studies are disproportionately focused on the technologies and treatments that have a commercial value in spite of those having less commercial value, on “when” instead of “how” to intervene or even “if one should intervene or not”, and on the outcomes of interventions more than on their risks, in such a way that there is only “evidence” when somebody wants -and finances- something to be “evident”.
In the last decade, several initiatives aimed at limiting the impact of the financial bias have been developed:
mandatory trial recording, changes in the “uniformity requirements” to avoid the “caught” works, guides to handle the relations with the industry, governmental rules, good practice controls in the trials, the publication of every trial and some other one.
In any case, at the time of deciding whether the results of a research will be used or not to treat patients, it should be taken into account that the trust in the results of a trial must be greater: 1) as long as the sample size is bigger, 2) the effect range is greater, 3) the number of valued associations lessens, 4) the stiffness of the study (regarding its design, operative descriptions, result measures and analysis) is increased, 4) the involved financial interests decrease, 5) the comparator used and the study patients look more alike the treatments and the real patients.
