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Sankar Nath Sanyal, P. Sharma, J. Kaur
El Etoricoxib, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) de segunda generación, se ha estudiado por la respuesta quimiopreventiva a su dosis terapéutica antiinflamatoria en un modelo murino de carcinogénesis colónica inducida por 1,2-dimetilhidracina (DMH). Se dividió en cuatro grupos a ratas de la cepa Sprague-Dawley de ocho a diez semanas de vida. El grupo 1 sirvió de control y recibió el vehículo de los fármacos, y a los grupos 2 y 3 se les administró DMH recién preparada en EDTA-salino al 1 mM (pH 7,0) (30 mg/kg peso corporal/semana, subcutáneamente). El grupo 3 también recibió a diario tratamiento con etoricoxib (0,6 mg/kg peso corporal, por vía oral), mientras que el grupo 4 solamente recibió la misma cantidad de etoricoxib, preparado en 0,5% carboximetil celulosa. Se sacrificó a los animales al final de la sexta semana, se registró el peso corporal y se realizaron estudios macroscópicos e histopatológicos del colon. El número máximo de lesiones mucosas elevadas, denominadas lesiones en placa múltiples (LPM) se halló en el grupo DMH, y estaba significativamente normalizado en el grupo de DMH + etoricoxib, mientras que se hallaron muy pocas lesiones LPM en los grupos control y con sólo etoricoxib. De forma similar, el número de focos de criptas aberrantes (FCA), el punto del futuro crecimiento carcinogénico, se registró más abundantemente en el grupo DMH y menos significativamente en el grupo DMH + etoricoxib. El análisis histopatológico mostró la presencia de una hiperplasia marcada, displasia ocasional y agregados de células linfoides en las regiones localizadas. El grupo de etoricoxib mostró unas características histológicas casi normales, permaneciendo la arquitectura de las criptas y el tejido estromal vecino intacto. Para determinar el mecanismo molecular de tales hallazgos anticarcinogénicos, se aislaron los colonocitos y se estudiaron en un cultivo primario para evidencia de apoptosis mediante tinción fluorescente y cambios genotóxicos en un ensayo de electroforesis en gel de una única célula (ensayo comet), que mostró que los animales tratados con DMH produjeron muchos menos núcleos apoptóticos pero un mayor número de células productoras de comet, mientras que estos cambios revirtieron con el tratamiento con etoricoxib. Se estudió la expresión citoplásmica de la proteína COX-2 en las secciones en parafina del colon mediante inmunohistoquímica con un anticuerpo específico anti-COX-2 que mostró una presencia muy alta de esta enzima inducible en el grupo DMH mientras que en el resto de los grupos de animales apenas se expresó o no se visualizó. Efecto antiinflamatorio del fármaco: el etoricoxib también se validó en modelo murino de inflamación inducida por carragenina que mostró una respuesta antiinflamatoria extremadamente alta dentro del rango de dosis empleado en este estudio. El perfil de crecimiento de los animales permaneció inalterado durante las seis semanas que duró la investigación y no hubo cambios en el peso corporal. Parece que la apoptosis sigue siendo el efecto antiproliferativo final dominante de este fármaco mediado por la inhibición de la isoforma proinflamatoria de la COX-2, si bien se necesitan probandos moleculares adicionales para llegar a un acuerdo concluyente a favor del uso quimiopreventivo de tales fármacos en los cánceres de colon.
