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Objetivo: Investigar los efectos protectores del ácido quenodesoxicólico (CDCA), un potente agonista fisiológico del receptor farnesoide X (FXR), sobre la fibrosis renal en 5/6 ratones nefrectomizados (l-PNx) alimentados con una dieta rica en grasas y explorar sus implicaciones para la resiliencia física y la recuperación en la enfermedad renal crónica (ERC). Métodos: Los ratones l-PNx fueron asignados aleatoriamente a grupos de dieta alta en grasas o baja en grasas. Después de cuatro semanas de intervención dietética, los ratones fueron tratados con CDCA o placebo durante cuatro semanas adicionales. La función renal se evaluó mediante el monitoreo de marcadores bioquímicos, cambios patológicos y expresión de factores relacionados con la fibrosis. Las células mesangiales primarias (P-MC) se aislaron de ratones C57/BL6 y se expusieron a TGF-β exógeno para inducir fibrosis. Estas células fueron tratadas con CDCA y adenovirus Fxrα2 (adv-FXRα2) para activar FXR. Se realizaron análisis bioquímicos, moleculares e histológicos para evaluar los efectos del CDCA sobre la fibrosis renal. Resultados: Los ratones del grupo con dieta alta en grasas presentaron un aumento significativo del peso corporal, deterioro de la función renal y aumento de la albuminuria en comparación con los de la dieta baja en grasas. El tratamiento con CDCA redujo significativamente los niveles de urea, creatinina y proteína urinaria, observándose los efectos más pronunciados en los ratones alimentados con la dieta alta en grasas. Mecanísticamente, el CDCA disminuyó la expresión de marcadores fibróticos y de Smad3 en el tejido renal, mientras que aumentó la expresión de Smad7. Se observaron resultados similares en las células P-MC inducidas por TGF-β tras el tratamiento con CDCA y adv-FXRα2, lo que confirma el papel de la activación de FXR en la mitigación de la fibrosis. Conclusión: El CDCA protege contra la fibrosis renal modulando la vía de señalización TGF-β/Smad, reduciendo la expresión de Smad3 y aumentando la de Smad7, retrasando así la progresión de la enfermedad renal crónica. Estos hallazgos resaltan el potencial de los agonistas del FXR, como el CDCA, como opciones terapéuticas para la ERC asociada a la obesidad. Al mejorar la función renal y reducir la fibrosis, el CDCA puede mejorar la resiliencia física y la recuperación, lo que apoya su integración en enfoques multidisciplinarios para el manejo de la ERC, especialmente en poblaciones donde el rendimiento físico y la rehabilitación son cruciales.
Objective: To investigate the protective effects of chenodeoxycholic acid (CDCA), a potent physiological agonist of the farnesoid X receptor (FXR), on renal fibrosis in 5/6 nephrectomized (l-PNx) mice fed a high-fat diet and to explore its implications for physical resilience and recovery in chronic kidney disease (CKD). Methods: l-PNx mice were randomly assigned to high-fat or low-fat diet groups. After four weeks of dietary intervention, mice were treated with CDCA or placebo for an additional four weeks. Renal function was assessed by monitoring biochemical markers, pathological changes, and fibrosis-related factor expression. Primary mesangial cells (P-MCs) were isolated from C57/BL6 mice and exposed to exogenous TGF-β to induce fibrosis. These cells were treated with CDCA and Fxrα2 adenovirus (adv-FXRα2) to activate FXR. Biochemical, molecular, and histological analyses were performed to evaluate the effects of CDCA on renal fibrosis. Results: Mice in the high-fat diet group exhibited significantly increased body weight, deteriorated renal function, and elevated albuminuria compared to those on a low-fat diet. CDCA treatment significantly reduced levels of urea, creatinine, and urinary protein, with the most pronounced effects observed in high-fat diet-fed mice. Mechanistically, CDCA downregulated the expression of fibrotic markers and Smad3 in kidney tissues, while upregulating Smad7 expression.
Similar results were observed in TGF-β-induced P-MCs following CDCA and adv-FXRα2 treatment, confirming the role of FXR activation in mitigating fibrosis. Conclusion: CDCA protects against renal fibrosis by modulating the TGF-β/Smad signaling pathway, reducing Smad3 expression and increasing Smad7 expression, thereby delaying the progression of chronic kidney disease. These findings highlight the potential of FXR agonists like CDCA as therapeutic options for obesity-associated CKD. By improving renal function and reducing fibrosis, CDCA may enhance physical resilience and recovery, supporting its integration into multidisciplinary approaches for managing CKD, particularly in populations where physical performance and rehabilitation are critical
